Mutações
Em
Biologia,
mutações são mudanças na sequência dos
nucleotídeos do
material genético de um organismo. Mutações podem ser causadas por erros de copia do material durante a
divisão celular, por exposição a radiação
ultravioleta ou
ionizante,
mutagênicos químicos, ou
vírus. A
célula pode também causar mutações deliberadamente durante processos conhecidos como
hipermutação. Em organismos multicelulares, as mutações podem ser divididas entre
mutação de linhagem germinativa, que pode ser passada aos descendentes, e
mutações somáticas, que não são transmitidas aos descendentes em animais. Em alguns casos, plantas podem transmitir mutações somáticas aos seus descendentes, de forma assexuada ou sexuada (em casos em que as gemas de flores se desenvolvam numa parte que sofreu mutação somática. Assim, essa classificação é pouco eficiente para plantas, se ajustando melhor a animais. Uma nova mutação que não foi herdada de nenhum dos pais é chamada de
mutação de novo. A fonte da mutação não se relaciona com seus efeitos, apesar de seus efeitos estarem relacionados com quais células são afetadas pela mutação.
Mutações geram variações no
conjunto de genes da população. Mutações desfavoráveis (ou
deletérias) podem ter sua frequência reduzida na população por meio da
seleção natural, enquanto mutações favoráveis (
benéficas ou
vantajosas) podem se acumular, resultando em mudanças evolutivas
adaptativas. Por exemplo, uma borboleta pode produzir uma prole com novas mutações. A maioria dessas mutações não terá efeito. No entanto, uma delas pode mudar a cor dos descendentes desse indivíduo, tornando-os mais difíceis (ou fáceis) de serem vistos por predadores. Se essa mudança de cor for vantajosa, a chance dessa borboleta sobreviver e produzir sua própria prole será um pouco maior, e com o tempo o número de borboletas com essa mutação constituir formar uma maior proporção da população.
Mutações neutras são definidas como mutações cujos efeitos não influenciam a
aptidão dos indivíduos. Essas mutações podem se acumular ao longo do tempo devido à
deriva genética. Acredita-se que a imensa maioria das mutações não tem efeito significativo na aptidão dos organismos. Essa teoria neutralista foi desenvolvida por
Motoo Kimura em seu livro "
The Neutral Theory of Molecular Evolution". Além disso, mecanismos de
reparo de DNA são capazes de corrigir a maior parte das mudanças antes que elas se tornem mutações permanentes, e muitos organismos têm mecanismos para eliminar
células somáticas que sofreram mutações.
As mutações são consideradas o mecanismo que permite a ação da seleção natural, já que insere a variação genética sobre a qual ela irá agir, fornecendo as novas características vantajosas que sobrevivem e se multiplicam nas gerações subsequentes ou as características deletérias que desaparecem em organismos mais fracos.
Por efeito na estrutura
A sequência de um gene pode ser alterada de diversas maneiras. Mutações genéticas têm diferentes efeitos na saúde, dependendo de onde ocorrem e se alteram a função de proteínas essenciais. Estruturalmente, mutações podem ser classificadas em:
- Mutações de pequena escala, como aquelas que afetam um pequeno gene em um ou poucos nucleotídeos, incluindo:
- Mutação pontual: geralmente causada por substâncias mutagênicas ou erros na replicação do DNA, há a troca de um único nucleotídeo por outro. A mais comum, conhecida por transição, ocorre quando há a troca de uma purina por outra purina (A ↔ G) ou uma pirimidina por outra pirimidina (C ↔ T). Transições podem ser causadas por Ácido Nítrico, erro de pareamento entre as bases, ou mutagênicos análogos, como 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU). Um tipo de mutação pontual menos comum é a transversão, em que há a troca de uma purina por uma pirimidina, ou vice-versa (C/T ↔ A/G). Uma mutação pontual pode ser revertida por outra mutação pontual em que o nucleotídeo é mudado de volta ao seu estado original (reversão versadeira) ou por ou por uma reversão a partir de outra mutação (uma mutação complementar em outro local que resulta no retorno do gene à função anterior).Mutações pontuais que ocorrem dentro da região codificadora da proteína podem ser classificadas em três tipos, dependendo do tipo de expressão apresentado pelo códon mutado:
- Inserção: ocorre pela adição de um ou mais nucleotídeos na sequência de DNA. Geralmente, esse tipo de mutação é causado por transposons ou erros dutante a replicação de elementos repetitivos (sequências AT, por exemplo). Insersões na região codificadora de um gene podem alterar o corte (splicing) do mRNA, ou causar mudança no quadro de leitura dos códons. Ambas alterações podem laterar significativamente o produto gênico.
- Deleção: Há a remoção de um ou mais nucleotídeos da sequência de DNA. Assim como insersões, essas mutações podem modificar o quadro de leitura do gene. Geralmente elas são irreversíveis; apesar de teoricamente a mesma sequência poder ser restaurada por inserção, elementos de transposição capazes de reverter uma deleção muito curta (com uma ou duas bases) em um dado local são muito improváveis ou mesmo inexistentes[carece de fontes]. É importante notar que uma deleção não é o oposto exato de uma inserção. Enquanto deleções são aleatórias, inserções consistem de uma sequência específica sendo inserida em locais que não são completamente aleatórios.
- Mutações de grande escala da estrutura do cromossomo, incluindo:
- Amplificação (ou duplicação gênica): Criação de várias cópias de uma região cromossômica, aumentando a dosagem dos gênes dentro dela.
- Deleção de regiões cromossômicas, levando à perda dos genes presentes nessas regiões.
- Mutações cujo efeito é unir partes do DNA anteriormente separadas, potencialmente unindo genes de tal forma que surjam genes fundidos funcionalmente distintos. (por exemplo, bcr-abl). Esse tipo de mutação inclui:
- Translocação cromossômica: ocorre a troca de porções de cadeias de DNA entre cromossomos não homólogos.
- Deleção do interstício: Há a deleção de um segmento de DNA de um cromossomo, agrupando, assim, genes anteriormente distantes.Por exempo, células isoladas de um astrocitoma, um tipo de tumor cerebral, têm uma deleção cromossômica que remove as sequências entre entre os genes "fundido em glioblastoma" (fig) e "receptor da tirosina kinase" (ros). O resultado da união entre esses genes é uma proteína de fusão, denominada FIG-ROS. Essa proteína tem uma atividade de kinase que causa transformação oncogênica (a transformação de células normais en cancerígenas)[carece de fontes].
- Inversão cromossômica: Ocorre a inversão da orientação de um segmento do cromossomo.
- Perda de heterozigozidade: Há a perda de um alelo por deleção ou recombinação num organismo que originalmente possuia dois alelos.
Por efeito na função
- Mutações de perda de função: são aquelas que resultam num produto gênico que tem menos ou nenhuma função, em comparação ao gene não mutado. Quando o alelo perde completamente a função, (alelo nulo), denomina-se uma mutação amórfica. Fenótipos associados a essas mutações geralmente são recessivos, exceto quando o organismo é haplóide, ou quando a dosagem reduzida do gene normal não é suficiente para produzir um fenótipo normal (este fenômeno é denominado haploinsuficiência).
- Mutações de ganho de função: mudam o produto gênico de forma que este ganhe uma nova função. Essas mutações geralmente tem fenótipos dominantes. Esse tipo de mutação pode ser denominado neo-mórfica.
- Mutações negativas dominantes (também conhecidas por mutações neo-mórficas): Há a produção de um produto gênico alterado que age de forma antagônica ao alelo selvagem. Essas mutações levam a uma ação molecular alterada (geralmente inativa) e são caracterizadas por um fenótipo dominante ou com dominância incompleta. Em humanos, a sínrome de Marfan é um exemplo desse tipo de mutação ocorrendo de forma dominante. Nessa doença, a glicoproteína produzida pelo alelo mutante é antagônica ao produto do alelo normal.
- Mutações letais: são mutações que levam à morte do organismo que a possui.
Por aspecto do fenótipo afetado
- Mutação morfológica: geralmente afeta a aparência externa de um organismo. Mutações deste tipo podem mudar a altura de uma planta, ou modificar suas sementes de lisa para rugosa.
- Mutação bioquímica: resulta em quebras nas rotas bioquímicas de transformação enzimática. Frequentemente, mutantes morfológicos são o resultado direto de moficações em rotas enzimáticas.
Pela herança
A grande maioria dos organismos
eucarióticos, incluindo o ser humano, contém
duas cópias de cada gene em seu genoma - um de origem paterna e outro materna. As mutações podem ser então classificadas quanto à forma como são herdadas nesse sistema diplóide:
- Selvagem ou Homozigoto não mutado: ocorre quando nenhum dos alelos está mutado.
- Mutação em heterozigoze: quando apenas um dos alelos está mutado.
- Mutação em homozigoze: ocorre quando tanto o alelo parental como o maternal têm uma mutação idêntica.
- Mutação em heterozigoze composta: quando os alelos materno e paterno apresentam mutações diferentes.
Classe especial
- Mutação Condicional é uma mutação que tem fenótipo tipo selvagem (ou menos severo) sob certas condições ambientais "permissivas" e uma fenótipo mutante sob certas condições "restritivas". Por exemplo, a mutação sensível a temperatura pode causar morte celular em altas temperatura (condição restritiva), mas pode ter nenhuma conseqüência deletéria em baixas temperaturas (efeito permissivo).
Causas da mutação
Quanto às causas, as mutações podem ser classificadas em dois tipos principais, as mutações espontâneas e as induzidas por agêntes
mutagênicos.
Mutações espontâneas a nível molecular incluem:
- Tautomerismo - Uma base é modificada pelo reposicionamento de um átomo de hidrogênio.
- Depurinação - Perda de uma base puríca (A ou G).
- Desaminação - Mudança de uma base normal para uma atípica; C → U, (que pode ser corrigida por mecanismos de reparo do DNA), ou desaminação espontênea da 5-methilcitosina (irreparável), ou ainda A → HX (hipoxantina).
- Transição- Uma purina se transforma em outra purina (A ↔ G), ou uma pirimidina se transforma em outra pirimidina(C ↔ T).
- Transversão - Uma purina é trocada por uma pirimidina, e vice-versa(C/T ↔ A/G).
Mutações induzidas a nível molecular podem ser causadas por:
- Mutagênicos químicos
- Radiação
- Radiação Ultravioleta (não ionizante) excita eletróns a um nível de energia mais elevado. As moléculas de DNA são bons absorvedores de luz ultravioleta, especialmente aquela com comprimento de onda entre 260 e 280 nm. [carece de fontes] As bases nitrogenadas citosina e timina (A e T), são mais vulneráveis a essas excitações, que podem modificar as propriedades de pareamento de bases. A luz UV pode induzir que bases timinas adjacentes numa sequência de DNA pareiem-se entre si, formando um dímero pesado.
- Radiação ionizante
O DNA possui os chamados
"hotspots", locais em que as mutações ocorrem a uma
taxa até 100 vezes superior ao normal. Um "hotspot" pode ocorrer em uma base não usual, como por exemplo numa
5-metilcitosina.
As taxas de mutação também dependem da espécie do organismo. Os biólogos evolucionistas propõem teorias em que taxas de mutação aumentadas seriam benéficas em algumas situações, por permitirem uma evolução mais rápida e, consequentemente, uma adaptação acelerada a novos ambientes. Por exemplo, a exposição repetida de bactérias a antibióticos, e a seleção dos mutantes resistentes, pode resultar na seleção de bactérias que possuam um grande aumento das taxas de mutação, em comparação com a população original.
Tipos de mutação
Mutação regressiva
Mutação por mudança da matriz de leitura
Uma mutação por
mudança da matriz de leitura é uma mutação causada por
indels (palavra formada pela fusão de
inserção +
deleção) de um número de
nucleotídeos diferente de três e seus múltiplos (ex.: 1, 2, 4, 5, 7, etc…) em uma determinada seqüência de DNA. Devido à fundamentação da
expressão gênica ser baseada em um triplete natural de nucleotídeos (
codon), a inserção ou deleção pode perturbar a
matriz de leitura, isto é, um único nucleotídeo alterado modifica toda seqüência de codons a partir da mutação resultando em um produto gênico completamente diferente do original. Quanto mais inicial for a inserção ou deleção, mais alterado vai ser o produto gênico.
Mutações não-sinónimas
Mutação neutral
Uma
mutação neutral é aquela que ocorre num
codão e que resulta no uso de um
aminoácido diferente, mas quimicamente semelhante. É semelhante a uma
mutação silenciosa, onde uma mutação no codão codifica o mesmo amino-ácido (veja a
Hipótese de Wobble); por exemplo, uma mudança de AUU para AUC codifica à mesma
leucina, por isso não ocorre nenhuma mudança discernível (uma mutação silenciosa).
Mutação sem sentido
Mutações pontuais
Uma
mutação pontual, ou
substituição, é um tipo de mutação que causa a substituição de um único nucleotídeo por outro nucleotídeo. Muitas vezes o termo
mutação pontual também inclui
inserções ou deleções de um único par de bases (o que tem mais efeitos adversos na sintetização de proteínas porque os nucleotídeos continuam a ser lidos em tripletos, mas em molduras diferentes - chamada de mutação "frameshift".
Mutações silenciosas
Mutações silenciosas são mutações do
DNA que não resultam numa mudança da sequência de
aminoácidos de uma
proteína. Elas podem ocorrer numa
região não-codificante (fora de um
gene ou dentro de um
intrão), ou podem ocorrer dentro de um
exão de maneira a não alterar a sequência amino-acídica final. O termo
mutação silenciosa é muitas vezes usado como sendo equivalente a
mutação sinónima; no entanto, mutações sinónimas são uma subcategoria do primeiro, ocorrendo apenas dentro dos exões.
Mutações maléficas
Mudanças no DNA causadas por mutações podem causar erros na sequência das
proteínas, criando proteínas partial ou completamente não-funcionais. Para funcionar correctamente, cada célula depende de milhares de proteínas para funcionar nos sítios certos nas alturas certas. Quando uma mutação altera uma proteína que tem um papel importante no corpo, pode resultar numa doença. Uma enfermidade causada por mutações em um ou mais genes é chamado de
doença genética. Contudo, apenas uma pequena percentagem de mutações causa doenças genéticas; a maioria não tem impacto na saúde. Por exemplo, algumas mutações alteram a sequência de bases de DNA de um gene mas não mudam a função da proteína produzida por esse gene. Estudos na mosca da fruta
Drosophila melanogaster sugerem que se uma mutação muda de facto uma proteína, esta mudança será provavelmente maléfica, com 70 por cento destas mutações tendo efeitos negativos e sendo as restantes neutras ou fracamente benéficas.
Se uma mutação estiver presente numa
célula germinal, pode dar origem a descendentes portadores dessa mutação em todas as suas células. Este é o caso de
doenças hereditárias. Por outro lado, uma mutação pode ocorrer numa
célula somática de um organismo. Algumas mutações podem estar presentes em todos os descendentes desta célula e certas mutações podem provocar que a célula se torne maligna, e consequentemente cause
cancro.
Muitas vezes, mutações génicas que poderiam provocar uma doença genética são reparadas pelo sistema celular de
reparação do DNA. Cada célula tem um certo número de vias bioquímicas através do qual
enzimas reconhecem e reparam erros no DNA. Como o DNA pode ser danificado ou mutado de diversas maneiras, o processo de reparação do DNA é uma maneira importante do corpo se proteger de doenças.
Mutações benéficas
Uma muito pequena percentagem de todas as mutações tem na verdade um efeito positivo. Estas mutações levam a novas versões de proteínas que ajudam o organismo e futuras gerações a adaptar-se melhor a mudanças no seu ambiente. Por exemplo, uma deleção específica de 32
pares de base no
CCR5 humano confere resistência ao
HIV a
homozigóticos e atrasa o despoletar do
SIDA em
heterozigóticos. A mutação CCR5 é mais comum em pessoas com ascendência europeia. Uma teoria para a
etiologia da relativa alta frequência do CCR5-Δ32 na população europeia é que esta confere resistência à
peste bubónica que flagelou a Europa em meados do
Século XIV. Pessoas que tinham esta mutação foram capazes de sobreviver à infecção; por isso, a sua frequência na população aumentou.Isso pode também explicar porque esta mutação não se encontra em África, que não foi afectada pela peste bubónica. Uma teoria mais recente diz que
pressão selectiva na mutação CCR5 Delta 32 foi causada pela
varíola em vez da peste bubónica.
Outros genes influenciam o desenvolvimento do corpo. Por exemplo, alelos diferentes na via da
miostatina influenciam a força de uma pessoa, uma vez que estes genes controlam o desenvolvimento muscular.
