O que é Teratologia ?
Uma fração significativa das crianças com defeitos congênitos tem etiologia ambiental. Desta forma, é muito importante que se tenha conhecimento destas causas não herdadas de defeitos congênitos bem como suas potenciais interações com os fatores genéticos e suas implicações para a saúde humana, crescimento e desenvolvimento.
Teratologia (teratos = monstro; logus = estudo) entende-se o ramo da ciência médica, que consiste no estudo das malformações congênitas, preocupado ao estudo da contribuição ambiental ao desenvolvimento pré-natal alterado (Smithells, 1980). Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da descendência (Dicke, 1989). Tipos de agentes teratogênicos
Há basicamente 3 categorias de agentes teratógenos:
1) FATORES AMBIENTAIS
Os fatores ambientais são particularmente nocivos no primeiro trimestre da gestação (período embriopático).
Infecções maternas:
•Rubella RCIU =(microcefalia, cardiopatia, surdez, catarata);
•Toxoplasma =(Microcefalia, microftalmia, RCIU, calcificações cerebrais, hidrocefalia);
•Cytomegalovirus =(Microcefalia, microftalmia, RCIU, calcificações cerebrais, hidrocefalia);
•Herpes simples =(Microcefalia, catarata);
•Varicela = (Hidrocefalia, catarata, lesões cutâneas);
•HIV =(Microcefalia, hipertelorismo, RCIU).
2) TERATÓGENOS QUÍMICOS
Apesar do conhecimento da teratogenicidade de diversas substâncias químicas em animais e até a associação destas com defeitos congênitos em humanos, são relativamente poucas as situações em que o efeito teratogênico foi devidamente comprovado na nossa espécie. A seguir estão listados os principais teratógenos químicos em humanos.
Teratógenos químicos em humanos:
•Ácido Valpróico:(Defeitos de tubo neural);
•Álcool RCIU:(retardo mental, microcefalia, ipoplasia maxilar, fissuras palpebrais pequenas, anomalias cardíacas);
•Anticoagulantes:(warfarin dicumarínicos)(Hipoplasia nasal, malformações do sistema nervoso central, anormalidades esqueléticas, alterações oculares);
•Antineoplásicos:(Malformações múltiplas);
•Antitireoidianos:(Bócio fetal, hipotireoidismo);
•Fenitoína:(Retardo mental, microcefalia, face dismórfica, hipoplasia da falanges distais, incluindo unhas);
•Hormônios Androgênios:(Masculinização de fetos femininos);
•Dietilbestrol:(mortes fetais, anormalidades uterinas e cervicais (tumores).
•Lítio:(Anomalia cardíaca valvar (Anomalia de Ebstein);
•Talidomida:(Defeitos nos membros (focomelia), anomalias cardíacas e nas orelhas);
•Tetraciclina:( Hipoplasia e escurecimento do esmalte dentário);
•Vitamina A:(ácido retinóico)( Anomalias de sistema nervoso central, coração e orelhas).
3) AGENTES FÍSICOS
A radiação ionizante é considerado um potente teratógeno contudo, é dose-dependente e relacionado ao estágio de desenvolvimento que o concepto é exposto. No uso diagnóstico dos Raios X, as doses habitualmente utilizadas (poucos milirads, cerca de 5 a 100) são insuficientes para causar anomalias. Contudo, como quebras no DNA e mutações podem acontecer, é prudente a proteção radiológica apesar dos riscos pequenos Em altas doses a radiação ionizante pode causar uma variedade de anomalias no embrião, desde, defeitos de membros, fendas lábio-palatinas e até anormalidades do sistema nervoso central A hipertermia materna também está relacionada com defeitos de fechamento do tubo neural, microcefalia, micrognatia e fendas faciais. Agentes mecânicos aqui podem ser consideradas as bridas âmnicas que causam amputações ou outras lesões destrutivas em qualquer segmento corporal. O torcicolo, o pé torto, e as deformidades crânio-faciais relacionam-se com a posição fetal e a presença de compressões extrínsecas ao feto. Teratogênese por drogas
As drogas variam consideravelmente em sua teratogenicidade. Algumas, como a talidomida, causam uma perturbação grave do desenvolvimento quando administrados durante o período da organogênese de certas partes do embrião (por exemplo a talidomida no desenvolvimento dos membros). Outros teratógenos causam retardo mental e do crescimento e outras anomalias quando usados em quantidades excessivas durante o desenvolvimento.
Exemplos:
- Tabagismo: o tabagismo materno é uma causa bem demonstrada de retardo do crescimento intra-uterino.
- Cafeína: é a droga mais popular da América do Norte por estar presente em várias bebidas amplamente consumidas. A cafeína não é um teratógeno humano conhecido, entretanto não há garantia de que um grande consumo materno seja seguro para o embrião.
- Álcool: seu consumo, tanto moderado quanto alto, durante o início da gravidez, pode levar a alterações do crescimento e da morfogênese do feto. Crianças, filhos de mães alcoólatras crônicas, apresentam um padrão específicos de defeitos que inclui deficiência do crescimento pré e pós natal, retardamento mental e outras anomalias: microencefalia, fissuras palpebrais curtas, pregas epicânticas, hipoplasia do maxilar, nariz curto, lábio superior delgado, sulco da palma da mão anormais, anomalias de articulações e doença congênita do coração. Este padrão de anomalias – a síndrome de alcoolismo fetal (SAF)- é detectado em 1 a 2 crianças/1000 nascimentos vivos. Conseqüências da ação de um teratógeno
Os teratógenos agem através de um número relativamente limitado de mecanismos patogênicos, produzindo morte celular, alterações no crescimento dos tecidos (hiperplasia, hipoplasia ou crescimento assincrônico), interferência na diferenciação celular ou em outros processos morfogenéticos. Estes mecanismos afetam eventos básicos do organismo em desenvolvimento e geralmente suas conseqüências atingirão mais de um tecido ou órgão.
Assim, as manifestações da ação de um agente teratogênico na espécie humana podem ser agrupados em classes principais:
1) Morte do concepto ou infertilidade;
2) Malformações;
3) Retardo de crescimento intra-uterino e;
4) Deficiências funcionais, incluindo-se aqui o retardo mental.
Estes danos podem tanto ter uma causa genética como ambiental e, muitas vezes, uma combinação destas duas (etiologia multifatorial). Estima-se que cerca de 15% de todas as gestações reconhecidas terminem em aborto e que de 3% de todos os recém-nascidos vivos apresentem algum defeito congênito (Kalter & Warkany, 1983).Nas perdas gestacionais estima-se uma contribuição de causas cromossômicas em mais de 50% dos abortamentos espontâneos. Com relação aos defeitos congênitos causas genéticas parecem ser responsáveis por 15-20% destes, fatores ambientais são reconhecidamente responsáveis por 7%, 20% são de etiologia multifatorial mas em mais de 50% dos casos a causa permanece desconhecida (Kalter & Warkany, 1983). Princípios básicos de teratologia
A ação de um agente teratogênico sobre o embrião ou feto em desenvolvimento dependerá de diversos fatores destacando-se (Wilson, 1977):
1) Estágio de desenvolvimento do concepto:
A susceptibilidade a agentes teratogênicos varia segundo o estágio de desenvolvimento do concepto no momento da exposição. Se esta ocorre nas duas primeiras semanas após a concepção, produz-se um efeito de tudo-ou-nada, ou seja, pode haver letalidade do embrião ou nenhuma anomalia; o período de organogênese entre a 3º e a 8º semana é o mais crítico com relação às malformações; após isto, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal.
2) Relação entre dose e efeito:
As manifestações do desenvolvimento anormal aumentam à medida que se incrementa a dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos danos funcionais e malformações até a morte do concepto;
3) Genótipo materno-fetal:
A heterogeneidade genética, tanto da mãe como do feto, pode conferir maior susceptibilidade ou resistência à manifestação de um determinado agente. Os defeitos de fechamento de tubo neural (espinha bífida) são um bom exemplo de defeitos nos quais a susceptibilidade genética desempenha importante fator.
4) Mecanismo patogênico específico de cada agente :
Os agentes teratogênicos atuam por mecanismos específicos sobre as células e tecidos em desenvolvimento, por exemplo, alterando o crescimento de um tecido, interferindo com a diferenciação celular ou morfogênese fetal e provocando a morte celular. Estudos caso-controle
Se parte de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos durante a gravidez. Como controle, faz-se a mesma averiguação para um gupo de igual número de crianças normais. O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicações usadas durante o período gestacional.
O que é Teratologia ?
Uma fração significativa das crianças com defeitos congênitos tem etiologia ambiental. Desta forma, é muito importante que se tenha conhecimento destas causas não herdadas de defeitos congênitos bem como suas potenciais interações com os fatores genéticos e suas implicações para a saúde humana, crescimento e desenvolvimento.
Teratologia (teratos = monstro; logus = estudo) entende-se o ramo da ciência médica, que consiste no estudo das malformações congênitas, preocupado ao estudo da contribuição ambiental ao desenvolvimento pré-natal alterado (Smithells, 1980). Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da descendência (Dicke, 1989).
Teratologia (teratos = monstro; logus = estudo) entende-se o ramo da ciência médica, que consiste no estudo das malformações congênitas, preocupado ao estudo da contribuição ambiental ao desenvolvimento pré-natal alterado (Smithells, 1980). Um agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz uma alteração na estrutura ou função da descendência (Dicke, 1989).
Tipos de agentes teratogênicos
Há basicamente 3 categorias de agentes teratógenos:
1) FATORES AMBIENTAIS
Os fatores ambientais são particularmente nocivos no primeiro trimestre da gestação (período embriopático).
Infecções maternas:
•Rubella RCIU =(microcefalia, cardiopatia, surdez, catarata);
•Toxoplasma =(Microcefalia, microftalmia, RCIU, calcificações cerebrais, hidrocefalia);
•Cytomegalovirus =(Microcefalia, microftalmia, RCIU, calcificações cerebrais, hidrocefalia);
•Herpes simples =(Microcefalia, catarata);
•Varicela = (Hidrocefalia, catarata, lesões cutâneas);
•HIV =(Microcefalia, hipertelorismo, RCIU).
2) TERATÓGENOS QUÍMICOS
Apesar do conhecimento da teratogenicidade de diversas substâncias químicas em animais e até a associação destas com defeitos congênitos em humanos, são relativamente poucas as situações em que o efeito teratogênico foi devidamente comprovado na nossa espécie. A seguir estão listados os principais teratógenos químicos em humanos.
Teratógenos químicos em humanos:
•Ácido Valpróico:(Defeitos de tubo neural);
•Álcool RCIU:(retardo mental, microcefalia, ipoplasia maxilar, fissuras palpebrais pequenas, anomalias cardíacas);
•Anticoagulantes:(warfarin dicumarínicos)(Hipoplasia nasal, malformações do sistema nervoso central, anormalidades esqueléticas, alterações oculares);
•Antineoplásicos:(Malformações múltiplas);
•Antitireoidianos:(Bócio fetal, hipotireoidismo);
•Fenitoína:(Retardo mental, microcefalia, face dismórfica, hipoplasia da falanges distais, incluindo unhas);
•Hormônios Androgênios:(Masculinização de fetos femininos);
•Dietilbestrol:(mortes fetais, anormalidades uterinas e cervicais (tumores).
•Lítio:(Anomalia cardíaca valvar (Anomalia de Ebstein);
•Talidomida:(Defeitos nos membros (focomelia), anomalias cardíacas e nas orelhas);
•Tetraciclina:( Hipoplasia e escurecimento do esmalte dentário);
•Vitamina A:(ácido retinóico)( Anomalias de sistema nervoso central, coração e orelhas).
3) AGENTES FÍSICOS
A radiação ionizante é considerado um potente teratógeno contudo, é dose-dependente e relacionado ao estágio de desenvolvimento que o concepto é exposto. No uso diagnóstico dos Raios X, as doses habitualmente utilizadas (poucos milirads, cerca de 5 a 100) são insuficientes para causar anomalias. Contudo, como quebras no DNA e mutações podem acontecer, é prudente a proteção radiológica apesar dos riscos pequenos Em altas doses a radiação ionizante pode causar uma variedade de anomalias no embrião, desde, defeitos de membros, fendas lábio-palatinas e até anormalidades do sistema nervoso central A hipertermia materna também está relacionada com defeitos de fechamento do tubo neural, microcefalia, micrognatia e fendas faciais. Agentes mecânicos aqui podem ser consideradas as bridas âmnicas que causam amputações ou outras lesões destrutivas em qualquer segmento corporal. O torcicolo, o pé torto, e as deformidades crânio-faciais relacionam-se com a posição fetal e a presença de compressões extrínsecas ao feto.
1) FATORES AMBIENTAIS
Os fatores ambientais são particularmente nocivos no primeiro trimestre da gestação (período embriopático).
Infecções maternas:
•Rubella RCIU =(microcefalia, cardiopatia, surdez, catarata);
•Toxoplasma =(Microcefalia, microftalmia, RCIU, calcificações cerebrais, hidrocefalia);
•Cytomegalovirus =(Microcefalia, microftalmia, RCIU, calcificações cerebrais, hidrocefalia);
•Herpes simples =(Microcefalia, catarata);
•Varicela = (Hidrocefalia, catarata, lesões cutâneas);
•HIV =(Microcefalia, hipertelorismo, RCIU).
2) TERATÓGENOS QUÍMICOS
Apesar do conhecimento da teratogenicidade de diversas substâncias químicas em animais e até a associação destas com defeitos congênitos em humanos, são relativamente poucas as situações em que o efeito teratogênico foi devidamente comprovado na nossa espécie. A seguir estão listados os principais teratógenos químicos em humanos.
Teratógenos químicos em humanos:
•Ácido Valpróico:(Defeitos de tubo neural);
•Álcool RCIU:(retardo mental, microcefalia, ipoplasia maxilar, fissuras palpebrais pequenas, anomalias cardíacas);
•Anticoagulantes:(warfarin dicumarínicos)(Hipoplasia nasal, malformações do sistema nervoso central, anormalidades esqueléticas, alterações oculares);
•Antineoplásicos:(Malformações múltiplas);
•Antitireoidianos:(Bócio fetal, hipotireoidismo);
•Fenitoína:(Retardo mental, microcefalia, face dismórfica, hipoplasia da falanges distais, incluindo unhas);
•Hormônios Androgênios:(Masculinização de fetos femininos);
•Dietilbestrol:(mortes fetais, anormalidades uterinas e cervicais (tumores).
•Lítio:(Anomalia cardíaca valvar (Anomalia de Ebstein);
•Talidomida:(Defeitos nos membros (focomelia), anomalias cardíacas e nas orelhas);
•Tetraciclina:( Hipoplasia e escurecimento do esmalte dentário);
•Vitamina A:(ácido retinóico)( Anomalias de sistema nervoso central, coração e orelhas).
3) AGENTES FÍSICOS
A radiação ionizante é considerado um potente teratógeno contudo, é dose-dependente e relacionado ao estágio de desenvolvimento que o concepto é exposto. No uso diagnóstico dos Raios X, as doses habitualmente utilizadas (poucos milirads, cerca de 5 a 100) são insuficientes para causar anomalias. Contudo, como quebras no DNA e mutações podem acontecer, é prudente a proteção radiológica apesar dos riscos pequenos Em altas doses a radiação ionizante pode causar uma variedade de anomalias no embrião, desde, defeitos de membros, fendas lábio-palatinas e até anormalidades do sistema nervoso central A hipertermia materna também está relacionada com defeitos de fechamento do tubo neural, microcefalia, micrognatia e fendas faciais. Agentes mecânicos aqui podem ser consideradas as bridas âmnicas que causam amputações ou outras lesões destrutivas em qualquer segmento corporal. O torcicolo, o pé torto, e as deformidades crânio-faciais relacionam-se com a posição fetal e a presença de compressões extrínsecas ao feto.
Teratogênese por drogas
As drogas variam consideravelmente em sua teratogenicidade. Algumas, como a talidomida, causam uma perturbação grave do desenvolvimento quando administrados durante o período da organogênese de certas partes do embrião (por exemplo a talidomida no desenvolvimento dos membros). Outros teratógenos causam retardo mental e do crescimento e outras anomalias quando usados em quantidades excessivas durante o desenvolvimento.
Exemplos:
- Tabagismo: o tabagismo materno é uma causa bem demonstrada de retardo do crescimento intra-uterino.
- Cafeína: é a droga mais popular da América do Norte por estar presente em várias bebidas amplamente consumidas. A cafeína não é um teratógeno humano conhecido, entretanto não há garantia de que um grande consumo materno seja seguro para o embrião.
- Álcool: seu consumo, tanto moderado quanto alto, durante o início da gravidez, pode levar a alterações do crescimento e da morfogênese do feto. Crianças, filhos de mães alcoólatras crônicas, apresentam um padrão específicos de defeitos que inclui deficiência do crescimento pré e pós natal, retardamento mental e outras anomalias: microencefalia, fissuras palpebrais curtas, pregas epicânticas, hipoplasia do maxilar, nariz curto, lábio superior delgado, sulco da palma da mão anormais, anomalias de articulações e doença congênita do coração. Este padrão de anomalias – a síndrome de alcoolismo fetal (SAF)- é detectado em 1 a 2 crianças/1000 nascimentos vivos.
Conseqüências da ação de um teratógeno
Os teratógenos agem através de um número relativamente limitado de mecanismos patogênicos, produzindo morte celular, alterações no crescimento dos tecidos (hiperplasia, hipoplasia ou crescimento assincrônico), interferência na diferenciação celular ou em outros processos morfogenéticos. Estes mecanismos afetam eventos básicos do organismo em desenvolvimento e geralmente suas conseqüências atingirão mais de um tecido ou órgão.
Assim, as manifestações da ação de um agente teratogênico na espécie humana podem ser agrupados em classes principais:
1) Morte do concepto ou infertilidade;
2) Malformações;
3) Retardo de crescimento intra-uterino e;
4) Deficiências funcionais, incluindo-se aqui o retardo mental.
Estes danos podem tanto ter uma causa genética como ambiental e, muitas vezes, uma combinação destas duas (etiologia multifatorial). Estima-se que cerca de 15% de todas as gestações reconhecidas terminem em aborto e que de 3% de todos os recém-nascidos vivos apresentem algum defeito congênito (Kalter & Warkany, 1983).Nas perdas gestacionais estima-se uma contribuição de causas cromossômicas em mais de 50% dos abortamentos espontâneos. Com relação aos defeitos congênitos causas genéticas parecem ser responsáveis por 15-20% destes, fatores ambientais são reconhecidamente responsáveis por 7%, 20% são de etiologia multifatorial mas em mais de 50% dos casos a causa permanece desconhecida (Kalter & Warkany, 1983).
Princípios básicos de teratologia
A ação de um agente teratogênico sobre o embrião ou feto em desenvolvimento dependerá de diversos fatores destacando-se (Wilson, 1977):
1) Estágio de desenvolvimento do concepto:
A susceptibilidade a agentes teratogênicos varia segundo o estágio de desenvolvimento do concepto no momento da exposição. Se esta ocorre nas duas primeiras semanas após a concepção, produz-se um efeito de tudo-ou-nada, ou seja, pode haver letalidade do embrião ou nenhuma anomalia; o período de organogênese entre a 3º e a 8º semana é o mais crítico com relação às malformações; após isto, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal.
2) Relação entre dose e efeito:
As manifestações do desenvolvimento anormal aumentam à medida que se incrementa a dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos danos funcionais e malformações até a morte do concepto;
3) Genótipo materno-fetal:
A heterogeneidade genética, tanto da mãe como do feto, pode conferir maior susceptibilidade ou resistência à manifestação de um determinado agente. Os defeitos de fechamento de tubo neural (espinha bífida) são um bom exemplo de defeitos nos quais a susceptibilidade genética desempenha importante fator.
4) Mecanismo patogênico específico de cada agente :
Os agentes teratogênicos atuam por mecanismos específicos sobre as células e tecidos em desenvolvimento, por exemplo, alterando o crescimento de um tecido, interferindo com a diferenciação celular ou morfogênese fetal e provocando a morte celular.
1) Estágio de desenvolvimento do concepto:
A susceptibilidade a agentes teratogênicos varia segundo o estágio de desenvolvimento do concepto no momento da exposição. Se esta ocorre nas duas primeiras semanas após a concepção, produz-se um efeito de tudo-ou-nada, ou seja, pode haver letalidade do embrião ou nenhuma anomalia; o período de organogênese entre a 3º e a 8º semana é o mais crítico com relação às malformações; após isto, os efeitos se produzem principalmente em sistema nervoso central (que continua se diferenciando), como também sobre o crescimento fetal.
2) Relação entre dose e efeito:
As manifestações do desenvolvimento anormal aumentam à medida que se incrementa a dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos danos funcionais e malformações até a morte do concepto;
3) Genótipo materno-fetal:
A heterogeneidade genética, tanto da mãe como do feto, pode conferir maior susceptibilidade ou resistência à manifestação de um determinado agente. Os defeitos de fechamento de tubo neural (espinha bífida) são um bom exemplo de defeitos nos quais a susceptibilidade genética desempenha importante fator.
4) Mecanismo patogênico específico de cada agente :
Os agentes teratogênicos atuam por mecanismos específicos sobre as células e tecidos em desenvolvimento, por exemplo, alterando o crescimento de um tecido, interferindo com a diferenciação celular ou morfogênese fetal e provocando a morte celular.
Estudos caso-controle
Se parte de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos durante a gravidez. Como controle, faz-se a mesma averiguação para um gupo de igual número de crianças normais. O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as medicações usadas durante o período gestacional.
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