Algumas questões metodológicas: Por que é tão difícil identificar uma droga teratogênica?

Algumas questões metodológicas: Por que é tão difícil identificar uma droga teratogênica?

A possível relação do uso de fármacos durante a gravidez com o aparecimento de efeitos adversos sobre o embrião ou o feto gera um grande número de dúvidas. Estima-se que um ser humano possa estar exposto a aproximadamente 5.000.000 diferentes substâncias químicas, mas destas apenas em torno de 1.500 foram testados em animais e pouco mais de 30 são comprovadamente teratogênicos no homem (Shepard, 1992). Este pequeno número se deve, em parte, às dificuldades de investigação de teratogenicidade nos humanos (Heinonen et al.,1977).

Tradicionalmente, os estudos experimentais em animais fornecem a base de triagem para a verificação do potencial teratogênico de um determinado agente. Estas investigações tem o papel fundamental de elucidar os princípios e mecanismos da teratogênese, mas não tem sido bem sucedidos na identificação de teratógenos humanos devido às diferenças genéticas entre as espécies. Por exemplo, os corticosteróides, potentes teratógenos em roedores, são aparentemente seguros para o homem; por outro lado, a talidomida, um teratógeno potente para o homem, é aparentemente seguro para a maioria dos animais. Assim, a evidência definitiva de que se uma droga é teratogênica ou não para humanos deve ser procurada no próprio homem.

Até hoje, a identificação dos teratógenos para o homem tem sido realizada principalmente pela observação inicial feita por clínicos atentos na prática médica diária, através de relatos de caso. Este foi o caso, por exemplo, da rubéola e da talidomida (Lenz, 1992). Mas os relatos de caso tendem a superestimar o potencial teratogênico de um fármaco, pois são publicados preferencialmente os casos com efeito reprodutivo adverso (uma malformação, por exemplo), enquanto que os casos em que crianças nasceram normais após a exposição tendem a passar desapercebidos. Um exemplo de uma droga que foi falsamente incriminada como teratogênica por relatos de caso foi o anti-emético bendectina (doxilamina com piridoxina), que mais tarde foi demonstrada como sendo segura por estudos epidemiológicos (Brent, 1995).

Os estudos epidemiológicos, portanto são fundamentais para confirmar ou afastar estas hipóteses. A detecção do ácido valpróico como um teratógeno em humanos é um exemplo de uma hipótese levantada através de observação clínica (Robert & Gibaud, 1982) que foi imediatamente testada através de dados de registros locais (Robert e cols., 1984) e finalmente confirmada por estudos epidemiológicos em outros locais (Martinez-Frias e cols., 1989; Mastroiacovo e cols., 1983).